自杀，已成为全球范围内日益严峻的公共卫生危机。它不仅是个体生命的陨落，更在其身后留下难以弥合的社会创伤，对医疗资源与经济体系构成沉重负担。据世界卫生组织统计，全球每年约有70万人死于自杀，相当于平均每45秒就有一个家庭被拖入无尽悲痛的深渊。然而，长期以来，自杀行为被视作心理社会与生物因素交织的复杂产物，其背后的神经生物学机制犹如笼罩在迷雾中的黑箱，成为制约精准预警与有效干预的核心瓶颈。正因如此，寻找客观、可靠的生物标志物，不仅承载着改善风险评估的迫切希望，更是撬动我们深入理解自杀行为生物本源、探索全新治疗靶点的关键钥匙。
近日，实验室冯建峰/程炜/尤佳团队基于近五万人的大规模血浆蛋白质组数据，首次系统描绘了与自杀行为相关的血浆蛋白质组谱特征，揭示了其背后的核心蛋白、网络及作用通路，为理解自杀的生物学机制提供了全新的系统生物学视角。
北京时间2026年2月23日，该成果以《自杀行为的血浆蛋白质组谱特征》（“Plasma proteomic profiles linked to suicidal behaviors”）为题，发表于《自然·精神健康》(Nature Mental Health)。
研究团队对英国生物银行（UK Biobank）中53026名个体的2920种血浆蛋白质进行了系统分析，取得了系列发现。首先，基于横断面自杀行为数据，团队识别出421个与个体过往自杀行为显著相关的蛋白质，其中以尿激酶型纤溶酶原激活物受体（PLAUR）的关联最为显著（图1）。进一步结合纵向追踪数据和 Cox比例风险模型识别出19个与未来自杀行为发生显著相关的蛋白质，其中PLAUR同样位居前列（图1）。功能富集分析表明，上述自杀行为相关蛋白显著富集于免疫炎症通路（如肿瘤坏死因子与其生理受体的结合）。进一步的蛋白互作网络分析则证实，促炎因子白细胞介素6（IL-6）是这一网络中的核心枢纽，揭示了免疫炎症通路在自杀行为机制中的重要地位（图1）。
▲ 图1：自杀行为相关的蛋白质及其功能富集
研究并未止步于单个蛋白质。团队通过蛋白共调控网络分析，将2920种血浆蛋白质聚类为七个功能模块，并从中识别出三种与自杀行为紧密相关的独特蛋白质网络（图2）。这三个网络的功能富集分别聚焦于免疫炎症与细胞-细胞黏附通路，提示上述生物学过程在自杀行为的病理机制中扮演着重要作用。
▲ 图2：自杀行为相关的蛋白质网络及其功能富集
随后研究发现，上述自杀行为相关蛋白与多个关键情绪调节脑区的结构体积显著相关，包括内侧与外侧眶额皮层、脑岛、上额叶皮层（图3）。这一发现架起了外周血液指标与中枢脑结构改变之间的桥梁。
▲ 图3：自杀行为相关蛋白与脑结构的关联
为探究蛋白质与自杀行为之间的潜在因果关系，团队采用孟德尔随机化分析，锁定一种名为γ-谷氨酰水解酶（GGH）的蛋白质，揭示其可能是自杀行为发生的潜在致病因子。同时GGH蛋白还在体重指数（BMI）影响自杀行为的过程中发挥着中介作用。
最后，在风险评估与预测方面，研究团队基于血浆蛋白水平构建了机器学习模型。该模型在识别个体是否存在自杀行为方面表现良好（AUC=0.79），展现了基于生物标志物进行精准风险评估的潜力（图4）。值得注意的是，模型中最具显著预测力的蛋白仍是PLAUR，进一步强调了该蛋白在自杀行为发生中的重要关联。不过，模型在预测个体未来是否发生自杀行为方面仍有较大提升空间（AUC=0.56）。这一结果提示，未来研究仍需整合多维度数据，进一步优化模型性能。
▲ 图4：基于血浆蛋白质的机器学习模型对自杀行为的判别与预测
在前期的研究中，研究团队已通过数据驱动全面构建了自杀行为的风险因素谱。作为前期工作的重要延续，本研究首次系统描绘了自杀行为相关的蛋白质组谱特征，揭示了驱动自杀行为的核心蛋白、网络及分子通路，为理解其生物学机制提供了全新视角，也为开发基于生物标志物的预警和干预策略奠定了重要基础。面向未来，团队将聚焦两大核心方向持续发力：一方面，深入探究自杀行为与精神疾病的共病机制；另一方面，整合多维度数据，推进自杀风险的精准预警研究，致力于将基础研究成果转化为临床应用的切实价值。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s44220-025-00582-5
