精神分裂症是一种病因未明的精神障碍，具有明显的群体异质性。群体异质性是指被诊断为精神障碍的人群内部具有明显的个体差异，表现在临床症状、治疗效果、疾病进展、生物标志物等诸多维度。解析群体异质性对厘清复杂发病机制尤为重要，也是实现精准诊疗的关键一步。以往研究假设群体异质性是静态的，即亚型差异在发病期就已确立且不会随疾病进展改变，但这一假设缺乏验证。此外，脑结构异质性与疾病进展的关系、以及其背后的神经生物学机制尚未明确。
近日，实验室冯建峰教授团队联合国内外高校和医院，采用数理统计方法系统性分析了3000多例脑部高分辨率磁共振图像（其中1792例被诊断为精神分裂症），发现脑结构的群体异质性随疾病进展的动态变化规律，揭示神经病理的进展过程存在一种“早期广泛异质，后期逐渐收敛”的演变模式，这为理解精神分裂症复杂的神经生物学基础提供了新视角，强调疾病亚型早期识别的必要性。
当地时间6月23日，成果以《精神分裂症疾病分期、发病部位和病理生理的灰质体积异质性》（“Gray matter volume heterogeneity by stage, site of origin and pathophysiology in schizophrenia”）为题发表于Nature子刊《自然・心理健康》（Nature Mental Health）。
研究团队纳入1792例被诊断为精神分裂症的被试和1523例未被诊断为任何精神障碍的被试，采用磁共振成像技术获取全脑高分辨率图像（MRI），基于神经解剖学分割和脑形态学算法评估82个常见脑区的灰质体积，利用对数变异系数（lnCVR）对灰质体积的群体异质性进行量化，发现病例组的群体异质性要显著高于对照组，证实病例组的脑结构个体变异更大（图1）。并且发现脑结构个体变异和灰质体积降低有关（p = 5.6 × 10–6），和局部体积增高无关（p= 0.824）。该团队进一步将病例组分为首次发病亚组和慢性亚型进行对比，发现首发组比慢性亚组具有更明显的群体异质性，体现在lnCVR的程度（即首发亚组全脑平均lnCVR更高，p = 1.7 × 10–17）和广度（即首发亚组的变异脑区涉及额颞皮层、丘脑等73个脑区，慢性亚组的变异脑区则收敛于海马、尾状核等28个脑区，p = 5.0 × 10–13）。这些发现揭示了脑结构的群体异质性随疾病进展的动态变化规律，揭示神经病理进展过程存在一种“早期广泛异质，后期逐渐收敛”的演变模式。
▲ 图1：精神分裂症患者与健康对照组脑灰质测量的平均体积和变异的组间差异
该团队进一步采用了一种规范建模方法，通过评估病例组个体的脑结构异常偏离程度（相对于对照组）来量化个体偏差，发现在病例组内部，体积降低最一致的脑区位于丘脑（占比27%），体积增高最一致的脑区位于苍白球（占比19%）。这一较低的比例进一步体现了诊断人群存在明显的神经结构亚组群体。
▲ 图2：基于网络扩散模型（NDM）的9种空间表型的神经解剖学特征
最后，为进一步刻画疾病病理进展过程，团队运用网络扩散模型模拟脑结构异常扩散过程，并利用脑网络模式作为先验约束，将扩散过程逆向推演至起始状态，识别最有可能的起始点。基于1792例病例组的群体建模结果显示，海马被推理为脑结构异常传播的最优起始点，这一推演结果在全球ENIGMA联盟的独立样本中得到证实（4000多例精神分裂症病例）。除了群体水平建模，该团队进一步将网络扩散模型应用于个体建模，推演个体层面的起始点，并利用个体差异将病例组分为9种神经结构的空间表型（图2），其中占比最高的为“颞叶型”（24.2%）和“额叶型”（13.6%）。这些直接的脑成像证据，支持精神分裂症病理生理过程中大脑表型异质性的存在。这些表型可以揭示精神分裂症病理机制中的主要或共同生物学特征，有助于识别疾病的潜在亚型，同时也提供了一种检测具有共同局灶病变的同质人群的方法，为药物开发和干预靶点提供依据。
总之，这项研究揭示了精神分裂症群体异质性的动态演变规律，为脑结构个体差异的多样性提供了新的见解，强调脑结构的群体异质性不是固定不变的：在疾病刚开始时，不同个体之间的脑结构差异很大，但随着时间推移，这种差异会逐渐减小。个体差异可能和发病原因有关：精神分裂症可能由多种不同的分子和神经生物学问题引起，这些问题会影响脑结构形态学的改变，最终表现为不同患者神经影像学观测上的细微差异。该工作也提出了一个问题，即随着时间的推移，哪些动态过程将会减少群体异质性。回答这个问题就能更好地验证精神分裂症的神经生物学机制。
该工作是复旦大学冯建峰团队在精神分裂神经生物学方面的又一新发现。群体异质性的动态特征强调了“首次发病初期”是识别神经生物亚型的关键期，这也支持团队早期关于精神分裂症“寻根溯源”和“进展亚型”的工作。近期，团队提出一种神经生物学的理论模型[1]，将团队发现的疾病脑起源[2,3]、新亚型[4,5]和精神分裂症传统神经生物学假说相整合，推进病因学理论发展。后续，该团队将基于张江国际脑影像中心的疾病队列数据（含有超过1000例中国人群的精神分裂症遗传、影像、临床等数据），系统性探究精神分裂症不同生物亚型在疾病发生发展过程中的生物标识和遗传机制，最终建立个体化分类模型和疗效预测模型，为精神病的精准诊治提供理论支撑和应用模型。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s44220-025-00449-9
