你是否想过，像帕金森病这样的“老年杀手”，竟能在出现手抖、动作迟缓等症状的15年前就被预警? 2月20日，复旦大学团队以《大规模蛋白质组分析揭示帕金森病早期生理病理变化及其潜在生物标志物》（Large-scale proteomic analyses of incident Parkinson’s disease reveal new pathophysiological insights and potential biomarkers）为题在《自然·衰老》（Nature Aging）发表突破性研究，从血液中找到了帕金森病的早期预警信号。
帕金森病（PD）是仅次于阿尔茨海默病的第二大神经退行性疾病，其“潜伏期”可能长达数十年，当患者出现手抖、僵硬等症状时，大脑中的多巴胺神经元早已开始凋亡。如果能提前发现预警信号，就有望通过早期干预延缓甚至阻断疾病进展！
生物标志物能在正式诊断前提供该疾病的蛛丝马迹。发掘多样化的PD生物标志物有助于帮助应对诸多挑战，包括开发精确识别PD患者（特别是早期患者）和评估疾病纵向进展轨迹的措施，发现区分和量化PD患者异质性的模型方法，以及开发除对症治疗外的疾病修饰疗法。蛋白质组学以一种高通量和非靶向的方法来研究各种蛋白质，是发现PD潜在生物标志物和揭示其分子机制的理想工具。
采用迄今为止最大规模的蛋白质组学数据，复旦大学类脑智能科学与技术研究院程炜研究员团队与复旦大学附属华山医院郁金泰教授团队展开联合攻关，对51,804位社区队列参与者进行平均14.45年追踪随访，共观察到859例新发PD，通过对Olink平台检测的2,920种血浆蛋白质数据进行分析，捕捉到38种与PD风险密切相关的蛋白质。
利用本地散点平滑估计（LOESS）方法模拟每种血浆蛋白与PD进展（即PD诊断前的年数）之间的关系，研究团队还首次描绘了PD诊断前血浆蛋白的波动轨迹（图1）。HPGDS是在PD确诊前15年最早出现异常的血浆蛋白质，提示脂质代谢异常可能是PD的早期推手。另有16种蛋白质同样在确诊前15年左右达到了研究者所定义的异常水平。研究者对蛋白质在整个PD诊断前期病程中的变化轨迹进行聚类，描绘了3类疾病诊断前期过程中蛋白质水平的非线性波动。
▲ 图1: 帕金森病诊断前血浆蛋白质随时间演变及其轨迹聚类
“我们的研究基于数据驱动的思想，对近3000种血浆蛋白组学数据进行分析，挖掘出与未来PD风险显著相关的血浆蛋白质，并创新性地揭示了PD诊断前15年相关血浆蛋白质水平的变化，全面绘制了PD相关蛋白在疾病发生与发展过程中的动态变化轨迹。”本研究共同通讯作者，复旦大学附属华山医院郁金泰教授介绍道。
研究团队探索了PD风险相关血浆蛋白与PD非运动症状和脑结构的关联。结果显示，与PD风险持续相关的HNMT、ITGAM和ITGAV均与PD非运动症状息息相关，有8种蛋白至少与某一个PD核心脑区的结构相关联。
为验证蛋白质与PD的因果关系，团队进一步进行了孟德尔随机化分析（一种基因层面的因果推断方法），揭示EGFR和ITGAM与PD的因果作用关系，是潜在的治疗新靶点。
研究团队将数据划分为训练集和验证集，通过机器学习方法，在训练数据集中筛选出了16个核心蛋白标志物，结合基本人口统计学数据构建了PD早期识别模型。该模型在验证数据集中提前5年判别PD发病精度达88.7%（AUC值，下同），早于5年以上发病判别精度81.6%，显著优于既往传统指标。此外，这些标志物在独立外部队列数据中也得到了验证，精度为0.802，展现出可靠的临床应用潜力。
▲ 图2: 训练数据集中蛋白筛选排序和可解释性示意图，以及验证集中预测未来帕金森病效能评估ROC曲线
研究的共同通讯作者，程炜研究员表示：“本研究表明蛋白组学在神经退行性疾病早期精准干预中的重要作用，未来结合人工智能算法与血液指标检测，有望将PD防治推进到‘超早期’时代，为患者提供更及时、更有效的干预策略。”。
郁金泰教授指出：“此次研究揭示了PD早期血浆蛋白的广泛变化及其时间演变特征，发现了与新发PD风险相关的蛋白质，包括新型预测标志物和治疗靶点，为理解PD早期病理生理学机制提供了新的视角，对于开发早期生物标志物和精准疗法至关重要。”
复旦大学附属华山医院甘逸涵、复旦大学计算神经科学与类脑智能教育部重点实验室尤佳青年研究员等为论文共同第一作者。复旦大学计算神经科学与类脑智能教育部重点实验室研究院程炜研究员、复旦大学附属华山医院郁金泰教授为论文共同通讯作者。该工作得到了科技创新国家重点研发计划、上海市“脑与类脑智能基础转化应用研究”市级科技重大专项、上海市启明星人才计划、2030-“脑科学与类脑研究”重大项目以及中国博士后基金等支持。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s43587-025-00818-0
