无创的神经影像技术通过影像学方法在三维空间以图像的方式来揭示大脑的解剖结构与功能活动，是脑科学研究的重要手段。在神经疾病中，神经影像学特征可以诊断疾病，预测治疗效果和长期结局。但是，精神健康疾病缺乏来自神经生物标志物的明确定义，这可能由于精神健康疾病的起源不明和进展复杂。因此，探究病因一直是精神健康疾病的研究重点。
复旦大学计算神经科学与类脑智能教育部重点实验室冯建峰教授/程炜研究员团队联合国内外高校，使用一种名为震源地图（epicenter mapping）的神经影像方法，对重性精神疾病的神经解剖病理发病“起源”进行定位。研究显示，负责语言功能的大脑高级皮层和邻接的额-岛皮层是神经解剖病理变化的震源区域。通过对10种不同神经疾病、神经发育或精神障碍疾病进行震源定位，发现精神分裂症的震源区域仅和双相情感障碍、重度抑郁症、强迫症具有相似性。该团队提供了一个将震源地图与包括认知过程、神经递质表达以及基因表达在内的多种神经生物学特征联系起来的综合框架。
当地时间6月12日，成果以《神经影像学震源作为精神分裂症神经解剖病理发病的潜在位点》（“Neuroimaging epicenters as potential sites of onset of the neuroanatomical pathology in schizophrenia”）为题发表于Science子刊《Science Advances》。
▲ 图1：课题研究思路
课题组团队联合上海市精神卫生中心、北京大学第六医院、电子科技大学、四川华西医院、郑州大学第一附属医院、台北荣民总医院、加拿大麦吉尔大学等单位，利用基于神经影像的震源地图算法，检测精神分裂症神经病理变化的震源。为了确定震源特征可以作为精神分裂症的可靠生物标志物，团队开展进一步研究，包括:(1)独立队列的可重复研究;(2)比较精神分裂症(SCZ)、双相情感障碍(BD)、重度抑郁症(MDD)、强迫症(OCD)、注意缺陷多动障碍(ADHD)、自闭症谱系障碍(ASD)、帕金森病(PD)、颞叶癫痫(MTLE)、轻度认知障碍(MCI)或阿尔茨海默病(AD)的跨诊断特异性。最后，为了对震源的功能和结构提供一个全面的跨学科视角，该团队将精神分裂症的特异性震源分布与多种神经生物过程进行关联分析，包括：(1)人脑灰质形态测量图谱;(2)人脑基因表达图谱;(3)19个神经递质表达图谱;(4) 123个认知过程的神经激活图谱。
▲ 图2：精神分裂症大脑萎缩的两种病理生理轨迹
使用单次扫描的MRI图像，研究团队计算了单个图像的震源分布图，该图量化了每个脑区作为候选震源的拟合优度评分(GOF)。在SCZ群体水平，脑岛、前扣带、腹外侧额叶皮层和颞上皮层在整个大脑中表现出更高的GOF，这些脑区也在统计学上被定义为“显著”的震源区域。作者们进一步研究了SCZ震源分布图与大脑灰质降低之间的关系。通过对大脑灰质体积进行12周的纵向观测，发现GOF越高的脑区，其灰质体积下降幅度越大。在GOF最高的前10个震源脑区，其体积减少的百分比为2.2%，明显低于非震源脑区(0.5%，t=5.9, p<0.00001)。震源分布模式与灰质减少模式呈显著的空间相关性(r=0.469, p<0.00001)。利用HCP队列的fMRI数据，作者们估计出大脑的功能连接（FC）模式，发现Top震源脑区的FC模式与灰质降低模式之间亦存在显著的空间相关性(r=0.328, p<0.00001)。这些发现提示，脑结构异常的起源可能位于震源脑区，通过大脑固有的网络模式从震源传播。
▲ 图3：精神分裂症影像亚型和临床差异
除了SCZ，作者们还计算了其它9种常见脑疾病（BD、MDD、OCD、ADHD、ASD、PD、MTLE、MCI、AD）的震源分布图。SCZ的震源分布图与MDD、OCD和BD具有相似的全局模式。负责语言功能的额叶皮层和邻接的岛叶皮层仅在SCZ被发现是震源脑区，表示这些震源仅对SCZ具有高特异性。
这项工作发展了一种新型的震源地图技术来检测脑疾病的神经病理发病部位。并通过验证该技术在精神分裂症和其他十种神经疾病、神经发育疾病或精神疾病中的特异性，建立了震源地图技术的潜在临床适用性。并通过多尺度的神经生物学技术，展示了震源地图和下游认知过程、疾病症状维度以及上游神经递质受体/转运体分布和基因表达图谱的关系，提供对震源特征的跨学科综合理解。震源地图技术的一个理想用例将是确定精神分裂症神经病理发病部位的个体特异性“起源”，并利用这一知识为患者及其家属提供预后信息。
该工作是复旦大学冯建峰团队在精神分裂症病因学、生物分类方面的又一新突破。本研究的震源地图技术检测到负责语言功能的额叶皮层和邻接的岛叶皮层是精神分裂症的震源脑区，这与团队在精神分裂症病因学方面的早期发现相吻合。大脑皮层语言区和精神分裂症的关联早在一百多年前就有报道[1]。上世纪九十年代，Tim Crow(1997)提出著名的语言假说——“精神分裂症是人类语言功能进化的代价”[2]。该团队近年来的工作提供了脑影像、遗传学等证据，验证精神分裂症语言假说（详见综述[3]）。震源地图的结果，和该团队最近发现的两种精神分裂症影像亚型（语言区亚型和海马亚型）的起源点相一致[4]。通过全球脑成像数据共享联盟ENIGMA合作，这两种亚型也在全世界40多个中心的脑影像数据上得到证实。近期，团队提出一种神经生物学的理论模型[5]，将脑起源、亚型和精神分裂症传统假说相整合，试图推进该领域病因学理论发展。
引文
[1] Crichton-Browne, J. On the weight of the brain and its component parts in the insane. Brain. 2, 42–67 (1879).
[2] Crow, T. J. Schizophrenia as failure of hemispheric dominance for language. Trends Neurosci. 20, 339–343 (1997).
[3] Chang, X., et al. Language abnormalities in schizophrenia: binding core symptoms through contemporary empirical evidence. Schizophr 8, 95 (2022).
[4] Jiang Y, et al. Neuroimaging biomarkers define neurophysiological subtypes with distinct trajectories in schizophrenia. Nature Mental Health, 2023, 1(3): 186-199.
[5] Jiang Y, Chang, X, Feng J. Towards a unified theory of the etiology of schizophrenia. British Journal of Psychiatry. In press.
实验室蒋宇超博士后为本文第一作者，麦吉尔大学Lena Palaniyappan教授为共同第一作者。实验室冯建峰教授和程炜研究员为论文通讯作者。该工作得到了科技创新2030——“脑科学与类脑研究”重大项目、国家重点研发计划、上海市“脑与类脑智能基础转化应用研究”市级科技重大专项、国家自然科学基金和中国博士后基金等支持。
原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adk6063
