随着人口老龄化的加剧，痴呆已成为严重影响我国居民健康和经济发展的重大公共卫生问题，其长达数年的无症状隐匿期常致早期症状与正常老化混淆，导致错过最佳治疗时机。目前缺乏有效治疗手段，故早期识别与干预对降低疾病负担至关重要。然而，痴呆早期识别难度大，传统有创或高成本检查技术存在局限，迫切需发展便捷、无创、可靠的生物标志物进行筛查。
近日，复旦大学计算神经科学与类脑智能教育部重点实验室冯建峰教授/程炜研究员团队联合复旦大学附属华山医院郁金泰教授团队展开联合攻关，采用大规模蛋白质组学数据和人工智能算法发现了预测未来痴呆风险的重要血浆生物标志物，可提前15年预测痴呆发病风险，对痴呆高危人群的筛查和早期干预具有重大意义。
北京时间2024年2月13日，相关研究成果以《血浆蛋白质组学预测健康成年人未来痴呆风险》（Plasma proteomic profiles predict future dementia in healthy adults）为题发表在《自然·衰老》（Nature Aging），并被编辑以《血液蛋白标志物预测15年痴呆风险》（Blood protein markers predict 15-year risk of dementia）为题，选为研究简报（Research Briefing）进行报道。该项研究还被Nature出版社选为研究亮点（Highlight）和媒体发布（Press Release）。
Nature主刊同一天以《早期痴呆诊断：血液蛋白标志物识别高风险个体》（Early dementia diagnosis: blood proteins reveal at-risk people）为题对该研究工作进行重点介绍，认为这项工作“标志着向能在早期无症状阶段检测阿尔茨海默病及其他类型痴呆的血液检测方法迈进了一步，这一目标正是科学家们几十年来一直在探寻的。”
人类血液蛋白质组学可整合遗传、环境、生活方式等的影响和相互作用，实现对数千种蛋白的同时检测和无偏颇评估，提供关于人类健康状况的整体解读。研究团队基于大样本队列数据，对52,645名非痴呆社区人群进行了平均超14年的追踪随访。整个随访过程中，1,417位参与者被诊断为新发全因痴呆（ACD），691名患者被诊断为新发阿尔茨海默病（AD），285名患者被诊断为新发血管性痴呆（VaD）。研究通过对Olink平台检测的1,463种血浆蛋白质数据进行分析，发现了对痴呆预测极具价值的血浆生物标志物。
运用Cox模型，发现GFAP、NEFL和GDF15这三个蛋白始终与新发ACD、AD和VaD的风险关联最显著（图1）；此外，LTBP2也与痴呆发病关联密切。
▲图1：1,463种血浆蛋白质与新发ACD、AD和VaD的关联
本研究共同通讯作者，复旦大学计算神经科学与类脑智能教育部重点实验室冯建峰教授表示：“本研究基于数据驱动的思想，利用人工智能算法对1400多种血浆蛋白组学数据进行分析和建模，挖掘出能够提前十五年对痴呆患病风险进行预测的关键生物标志物，并构建出高精度的痴呆风险预测模型，是理工医交叉融合的突破进展，对推动精准医疗的发展具有重要意义。”
随后，研究团队运用机器学习算法对上述得到的与痴呆风险有显著关联的蛋白进行重要度排序，发现仍旧是GFAP、NEFL和GDF15这三个蛋白排名最靠前，即对痴呆预测的贡献最大（图2）。其他筛选出来的对痴呆预测重要的蛋白在a图用红色字体标出并在b图SHAP中展示。
▲图2：预测新发ACD的蛋白重要度排序
研究团队进一步运用ROC模型分析了前面筛选得到的重要蛋白的预测准确度。结果发现，单个蛋白的预测AUC在0.7-0.8之间，联合血浆GFAP与基本人口学指标（包括年龄、性别、教育和APOE ε4），预测准确度明显提高，对ACD和AD预测的AUC分别为0.891和0.872（图3a-b）。联合血浆GDF15与基本人口学指标，对VaD预测的AUC可达0.912（图3c）。同样可以很好地预测未来10余年的痴呆发病风险（图3d-f）。
▲图3：血浆蛋白单独或与其他指标联合时对痴呆结局的预测准确度
“我们团队前期构建的全表型痴呆预测模型可提前10年预测发病风险，精度达85%，本研究进一步将预测年限提前到发病前15年且预测精度突破90%；该研究表明蛋白组学在脑疾病早期精准干预中的重要作用，为未来脑疾病研究提供新的思路。”本研究共同通讯作者，复旦大学计算神经科学与类脑智能教育部重点实验室程炜研究员表示。
研究团队进一步运用Kaplan-Meier曲线展示了不同血浆蛋白水平与疾病临床进展风险的关联，发现基线GFAP、NEFL或GDF15水平较高的受试者未来患痴呆（包括ACD、AD和VaD）的风险大大增加（图4a-c）。例如，GFAP基线水平较高的人未来患痴呆的几率是GFAP基线水平较低的人的2.32倍。此外，还发现GFAP和LTBP2与疾病临床进展风险的关联只在痴呆结局中显著，而在非痴呆结局中不显著（图4d），表明这两个蛋白可能对痴呆具有特异性。
▲图4：不同血浆蛋白水平与疾病临床进展风险的关联
最后，研究团队刻画了痴呆诊断前15年血浆蛋白的动态演变轨迹，并比较了痴呆患者与对照组同期的蛋白平均浓度。如图5所示，血浆GFAP、NEFL和GDF15水平早在ACD、AD和VaD诊断前10余年就明显偏离了正常值。与未患痴呆的人相比，ACD患者的GFAP和NEFL水平随着时间推移上升得更快。
▲图5：痴呆诊断前15年血浆蛋白的动态演变轨迹
本研究共同通讯作者，复旦大学附属华山医院郁金泰教授指出：“本研究发现了对未来痴呆预测具有高度准确性和特异性的重要血浆生物标志物，为血液学检测从研究到临床的过度提供了新的理论基础，对痴呆高危人群的筛查和早期干预意义重大。”
复旦大学附属华山医院博士生郭钰、复旦大学计算神经科学与类脑智能教育部重点实验室的博士后尤佳、复旦大学附属华山医院博士生张一为共同第一作者。复旦大学计算神经科学与类脑智能教育部重点实验室冯建峰教授、程炜研究员，复旦大学附属华山医院郁金泰教授为论文共同通讯作者。
该研究得到了科技创新2030“脑科学与类脑研究”重大项目、国家自然科学基金、国家重点研发计划、上海市市级科技重大专项等经费支持。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s43587-023-00565-0
