抑症是世界上最常见的精神健康障碍之一，全球患者比例已接近3.8%，影响着近2.8亿人的生活质量。抑郁症的病因和症状显示出高度的异质性，这为临床诊断和治疗带来了巨大的挑战。如何对抑郁症进行分型，以实现未来的个体化精准诊疗，是抑郁症领域亟需解决的科学难题。
近日，复旦大学类脑智能科学与技术研究院、计算神经科学与类脑智能教育部重点实验室冯建峰教授/程炜/贾天野研究员团队与中南大学湘雅二医院等合作，基于大规模脑结构影像数据，利用数据驱动的智能算法，揭示了抑郁症的大脑结构纵向发展轨迹，精准定位了抑郁症大脑萎缩的三种起源，同时探究了这三种抑郁症亚型的临床症状和遗传表达差异。
当地时间2023年10月23日，相关研究成果以《基于不同神经生理轨迹的抑郁症亚型》（“Neurophysiological stratification of major depressive disorder by distinct trajectories”）为题发表于Nature子刊《Nature Mental Health》。
▲ 图1：课题研究思路
基于张江抑郁症队列ZIB-MDD project、国内大型抑郁症队列REST-meta-MDD project和国际队列DecNef Project的脑结构影像数据，该团队采利用基于贝叶斯理论的疾病进展模型来计算抑郁症病人大脑灰质萎缩轨迹与疾病亚型。该算法模型的优势在于，它可以基于横截面的脑结构影像数据估计灰质萎缩的发展和演变过程，从而实现对疾病纵向演变的模拟。考虑到抑郁症的发展是一个大脑萎缩和疾病症状不断演变的过程，该研究从大量脑结构影像的横截面数据中推导出抑郁症的发展进程，以在疾病进展的差异中识别抑郁症亚型。
▲ 图2：基于大脑结构萎缩轨迹的抑郁症三种亚型
通过对抑郁症大脑萎缩发展轨迹和个体差异的分析，该研究推断出三种不同但稳定的抑郁症脑萎缩轨迹(图2)，起始点分别位于前扣带回皮层(anterior cingulate cortex)、海马区域(hippocampus)和额上回(superior frontal gyrus)。在轨迹1中，大脑灰质的萎缩首先出现在膝下前扣带皮层(subgenual anterior cingulate cortex)，然后扩展到整个前扣带回皮层(anterior cingulate cortex)。在轨迹2中，灰质的萎缩首先出现在海马区域(hippocampus)，然后扩展到颞叶(temporal regions)等区域。在轨迹3中，灰质的萎缩首先出现在额上回(superior frontal gyrus)，然后扩展到整个眶额叶皮层(orbitofrontal cortex)。
▲ 图3：三种抑郁症大脑萎缩轨迹的验证
该研究在多个抑郁症数据集中（张江抑郁症队列ZIB-MDD project和国际队列DecNef Project）验证了抑郁症的这三种萎缩轨迹(图3)，从而确定了基于大脑灰质萎缩进展的三种抑郁症亚型的鲁棒性。该研究通过比较验证数据集和发现数据集之间的萎缩轨迹（即亚型中脑区出现萎缩的先后顺序）的相似性，确认了在多个队列中都存在的三种稳定抑郁症生物亚型。
▲ 图4：抑郁症亚型的临床症状差异
通过基于神经影像确定的三种抑郁症亚型，展现出了不同的临床症状(图4)。抑郁症亚型1 (ACC-led)表现出较高的自杀风险；亚型2 (hippocampus-led)表现出较高的躯体焦虑症状；亚型3 (frontal-led)表现出较多的对生活和工作兴趣缺失的问题。每一种抑郁症亚型的脑萎缩和临床症状之间的关联展示了差异性的大脑模式，进一步证实了抑郁症亚型的存在性。
▲ 图5：抑郁症亚型的遗传表达差异
最后，基于美国艾伦脑科学研究所的人类基因表达谱公开数据库Allen brain project，该研究揭示了抑郁症不同亚型的潜在分子机制(图5)。首先，该研究应用偏最小二乘回归和置换检验估计了整体的解释度，然后对每个亚型对应的显著基因进行功能富集分析，从而确定了抑郁症亚型不同的功能通路。另外，三种抑郁症亚型分别表现出与过去研究发现的12个抑郁症基因的不同关联，进一步阐明了亚型之间存在差异性的遗传表达基础。
考虑到抑郁症的高度异质性，基于客观生物学指标如大脑灰质萎缩的分型对于临床诊治具有重要意义。抑郁症亚型的脑结构差异可以为病理变化提供生物学解释，有望为抑郁症的精准诊疗提供可靠的生物学指标。该研究利用数千例脑结构影像数据，首次定义了三种不同的脑萎缩轨迹的抑郁症亚型，伴随着不同的临床症状和遗传表达基础，为后续抑郁症的自杀风险预警和个体化精准治疗提供了新的思路。
该研究项目的主要负责人，冯建峰教授表示：“抑郁症的临床诊断和治疗通常表现出较大的异质性。我们的研究表明抑郁症确实存在不同的脑结构萎缩轨迹、差异的临床症状和遗传表达基础。我们希望这些发现可以为未来抑郁症的个体化诊疗提供有效的参考依据。”
复旦大学类脑智能科学与技术研究院、计算神经科学与类脑智能教育部重点实验室的博士后陈笛为本文第一作者，中南大学湘雅二医院王湘教授、复旦大学类脑智能科学与技术研究院、计算神经科学与类脑智能教育部重点实验室的Valerie Voon特聘研究员为共同第一作者。复旦大学类脑智能科学与技术研究院、计算神经科学与类脑智能教育部重点实验室冯建峰教授、程炜研究员、贾天野研究员为论文通讯作者。
该研究得到了科技创新2030-“脑科学与类脑研究”重大项目、国家重点研发计划、上海市“脑与类脑智能基础转化应用研究”市级科技重大专项、国家自然科学基金等的经费支持。该研究得到了张江抑郁症队列ZIB-MDD project、国内大型抑郁症队列REST-meta-MDD project (DIRECT Consortium)、国际跨疾病队列DecNef Project、中南大学湘雅二医院和人类脑图谱计划Allen brain project等的大力支持和帮助。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s44220-023-00139-4
