据世界卫生组织《2022年世界精神卫生报告》，全球有近10亿人患有精神方面疾病。报告指出，患严重精神健康疾病者比一般人早亡10年到20年，而精神分裂症是最常见的一种重性精神疾病。精神分裂症病因、症状、病程都具有高度异质性，这极大影响了临床诊治效果。“如何拆解高异质性，实现个体化精准分型”是该领域急需攻克的科学难题。
近日，复旦大学计算神经科学与类脑智能教育部重点实验室冯建峰教授/程炜青年研究员团队联合国内外数十家医院，基于大规模脑影像数据（2000多名被试），利用数据驱动的人工智能算法（疾病进展模型），推演出精神分裂症发生、发展的全维度疾病演进轨迹，精准定位出精神分裂症大脑萎缩的两个起源（语言区亚型和海马亚型）。并且，通过对500多名患者的随访研究，探究药物治疗和TMS干预对不同亚型人群的治疗效果。
当地时间3月22日，成果以《神经影像标志物定义精神分裂症中具有不同神经生理轨迹的亚型》（“Neuroimaging biomarkers define neurophysiological subtypes with distinct trajectories in schizophrenia”）为题发表于Nature子刊《Nature Mental Health》。
图1：课题研究思路
该团队联合上海市精神卫生中心、北京大学第六医院、中南大学湘雅二医院、电子科技大学脑科学研究院临床医院、台北荣民总医院、郑州大学第一附属医院、第四军医大学西京医院、安徽医科大学等多家高校医院，对多中心大规模的脑影像数据（2170被试，其中1124名精神分裂症患者)进行基于贝叶斯的疾病演进模型估计，这种方法无需优先定义疾病阶段，就能从海量的神经影像横截面数据中进行智能学习和建模，精准估计出疾病发展轨迹和脑萎缩时空图谱。相比于其它分类方法（比如K均值聚类等），该研究考虑到精神分裂症疾病发展是一个脑结构、症状等不断变化的过程，从海量影像数据中推演出疾病进展过程，并能从疾病进展的个体差异上识别亚型。
图2：精神分裂症大脑萎缩的两种病理生理轨迹
通过对精神分裂症脑萎缩发展轨迹和个体差异的分析，该研究推断出两种不同但稳定的精神分裂症脑萎缩轨迹，起始点分别位于语言区和海马（详见图2）。在轨迹1中，灰质降低首先出现在布罗卡区（语言区）和脑岛(阶段I)，然后是前扣带皮层、前额叶和外侧颞叶皮层(阶段II)，然后是眶额叶和感觉运动皮层(阶段III)，然后是枕叶、顶叶和颞叶皮层(阶段IV和V)，最后是小脑和皮层下区域(阶段VI)。在轨迹2中，灰质降低首先发生在海马体和杏仁核(阶段I)，然后涉及到海马旁回、丘脑和伏隔核(阶段II)，然后是尾状核和岛叶(阶段III)，接着是壳核、扣带、额叶和颞叶(阶段IV和V)，最后是其他皮层区域(阶段VI)。
图3：精神分裂症影像亚型和临床差异
根据脑萎缩发展轨迹，对精神分裂症患者进行分型：首先，基于表型间差异(即表型异质性)，所有精神分裂症患者根据两种发展轨迹被分为两种表型；然后，基于表型内差异(即时间异质性)，每个表型内的患者个体根据其当前脑萎缩状态，（即属于“轨迹”中哪一阶段），被进一步划分为两个亚组（萎缩前期和萎缩后期）。通过解析表型异质性和时间异质性，定义了“语言区亚型：萎缩前期”(S1pre, n=259)、“语言区亚型：萎缩后期”(S1post, n=372)、“海马亚型：萎缩前期”(S2pre, n=212)、“海马亚型：萎缩后期”(S2post, n=281)四个亚组。亚型间在疾病病程、阳性症状、大脑结构等方面存在显著差异。
复旦大学冯建峰团队在精神分裂症的病因、分类等方面开展了多年的系统性研究。本研究定义的这两种精神分裂症影像亚型（语言区亚型和海马亚型）与该团队精神分裂症病理机制的前期研究相吻合。早在一百多年前，有研究者就发现语言相关的大脑皮层和精神分裂症有关[1]。上世纪九十年代，Tim Crow(1997)提出著名的语言假说——“精神分裂症是人类语言功能进化的代价”[2]。近年来，团队从脑影像、遗传学等角度验证并丰富了精神分裂症语言假说（详见团队近期发表的综述[3]）。另外，海马功能障碍也被证实是精神分裂症的病理机制之一，包括谷氨酸假说[4]。团队先期工作也发现海马连接异常和精神分裂症情感症状有关，并先于疾病诊断[5]。这些证据提示这两种精神分裂症影像亚型存在不同的病理机制。
图4：随访资料显示精神分裂症不同影像亚型患者的治疗结局
（a）患者属于语言区亚型的概率与抗精神病药物(APM)的结局（PANSS阳性症状评分降低率）显著相关。（b）疾病发展阶段（越高的阶段表示越严重的大脑萎缩程度）与TMS结局（PANSS阳性症状评分减低率）显著相关。（c）APM结局在语言区亚型（subtype1）和海马亚型（subtype2）之间存在显著差异。（d）APM结局在四种亚型间的差异（S1pre=语言区亚型：萎缩前期；S1post=语言区亚型：萎缩后期;S2pre=海马亚型：萎缩前期；S2post=海马亚型：萎缩后期）。（e）TMS结局在四种亚型间的差异。
来自523名接受抗精神病药物(APM)或经颅磁刺激(TMS)的精神分裂症患者的纵向数据显示，APM结局与亚型的表型间个体差异有关(即药物治疗在语言亚型中更有效)，而TMS结局与亚型的表型内个体差异有关(即无论是语言区亚型还是海马亚型，当患者处于“萎缩前期”阶段时，TMS结局更好)。
鉴于精神分裂症的高异质性，精准分型对探究精神分裂症的病理机制和临床诊治都具有重要意义。基于体征或症状的分型易受主观影响。作为客观生物学标记物，脑影像特征与精神分裂症的临床表型有很高的相关性，并且可以为病理变化提供生物学解释，极有潜力为精神分裂症的分型提供可靠的生物学指标。该研究利用数千例脑影像数据，首次定义出两种不同脑萎缩轨迹的精神分裂症影像亚型，并能够预测治疗效果，为后续精神病学的研究和临床实践提供一种新思路。
目前，该团队正和全球脑成像数据共享联盟ENIGMA合作（ENIGMA联盟由约50个国家和地区的上百个单位组成，含有超过五万例脑疾病患者的遗传影像数据），通过对全世界40多个中心的海量精神分裂症影像数据进行深入挖掘，验证生物分型的可重复性以及跨种族、跨文化、跨地区等方面的适用性，并系统性探究精神分裂症不同生物亚型在疾病发生发展过程中的生物标识和遗传机制，最终建立个体化分类模型和疗效预测模型，为精神病的精准诊治提供理论支撑和应用模型。
引用论文
[1] Crichton-Browne, J. On the weight of the brain and its component parts in the insane. Brain. 2, 42–67 (1879).
[2] Crow, T. J. Schizophrenia as failure of hemispheric dominance for language. Trends Neurosci. 20, 339–343 (1997).
[3] Chang, X., et al. Language abnormalities in schizophrenia: binding core symptoms through contemporary empirical evidence. Schizophr 8, 95 (2022).
[4] Lieberman, J.A., et al. Hippocampal dysfunction in the pathophysiology of schizophrenia: a selective review and hypothesis for early detection and intervention. Mol Psychiatry 23, 1764–1772 (2018).
[5] Liu Z, et al. Resolving heterogeneity in schizophrenia through a novel systems approach to brain structure: individualized structural covariance network analysis[J]. Molecular psychiatry, 2021, 26(12): 7719-7731.
复旦大学计算神经科学与类脑智能教育部重点实验室的蒋宇超博士后为本文第一作者，上海市精神卫生中心王继军教授、北京大学第六医院周恩朋博士为共同第一作者。复旦大学计算神经科学与类脑智能教育部重点实验室冯建峰教授和程炜青年研究员为论文通讯作者。
该工作得到了科技创新2030——“脑科学与类脑研究”重大项目、国家重点研发计划、上海市“脑与类脑智能基础转化应用研究”市级科技重大专项、国家自然科学基金和中国博士后基金等支持。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s44220-023-00024-0
蒋宇超，复旦大学类脑智能科学与技术研究院博士后，在脑影像方法学和计算精神病学等交叉领域开展研究，利用多模态磁共振技术结合人工智能方法探索精神分裂症的发病和治疗机制。
近5年来，以第一作者在Nature Mental Health，Radiology，Neuroimage等发表SCI论文19篇，入选ESI热点论文和高被引论文2篇，1篇获评F1000推荐论文。主持国自然青年项目、中国博士后基金等，以骨干人员参与科技创新2030“脑科学与类脑研究”青年科学家项目，入选中国博士后创新人才计划、上海市启明星“扬帆专项”、上海市“超级博士后”等人才资助项目。
冯建峰，国家高层次引进人才，现任复旦大学类脑智能科学与技术研究院、大数据学院院长，上海数学中心首席教授，英国华威大学计算机系教授。长期致力于数学、脑科学和计算机科学的交叉融合研究，推动计算脑科学及其应用领域的发展。
主要研究贡献包括：在精神疾病研究方向，提出并论证抑郁症“奖惩环路失衡”神经机制，通过大数据挖掘验证精神分裂的语言起源假说；在计算神经科学方向，发展了全脑数字孪生脑模型和MNN数学理论；在人工智能方向，发展了多种新型神经网络结构和算法等。共发表三百多篇学术文章，部分成果以通讯作者发表在Nature子刊，Science子刊，JAMA Psychiatry，IEEE TPAMI，Brain，PNAS和PRL等。2011年获英国皇家学会沃夫森研究功勋奖（首位华人），2019年作为三十年来的首位华人受邀在剑桥大学做Paykel Lecture年度冠名讲座。
程炜，复旦大学类脑智能科学与技术研究院青年研究员，博士生导师，复旦大学附属华山医院双聘PI。研究领域为发展影像遗传大数据统计方法及其在神经精神疾病中的应用。入选国家级青年人才、上海市启明星人才计划，主持国自然面上、上海自然基金等项目。
以通讯或第一作者（含共同）身份在相关领域期刊发表论文40余篇，包括脑疾病领域旗舰期刊JAMA Psychiatry、Nature Aging、Nature Mental Health等。研究成果被Brain、Neurology等期刊以专门评论文章正面评价，并成功应用于抑郁症的临床治疗。担任Journal of Neuroscience Methods编委以及Nature Human Behaviour，Biological Psychiatry等多个期刊审稿人。
