近日，北京大学、复旦大学及英国伦敦国王学院的联合研究团队在 Biological Psychiatry 《生物精神病》杂志上发表题为“Associations of DNA methylation with behavioral problems, grey matter volumes and negative life events across adolescence: Evidence from the longitudinal IMAGEN study”的研究论文，对青少年时期精神行为问题相关的基于DNA甲基化的表观遗传学机制进行了多层次的探索。
青少年时期是精神疾病起始的易感时期，青少年的外化（externalizing, EB）和内化（internalizing, IB）行为问题是多种精神疾病的早期指针，并同时受到遗传和环境因素的综合影响（图1）。研究表明，负性生活事件会增加青少年精神问题的发生风险进而对其成年期后的精神健康造成长期的影响。既往横断面研究显示，DNA甲基化修饰的改变可能是介导负性生活事件影响行为问题的关键生物学机制，然而目前仍然缺乏大样本纵向队列的相关证据，而专注于青少年心理健康行为问题的欧洲IMAGEN多中心影像遗传学纵向队列，为研究青春期精神行为问题相关的基于DNA甲基化的表观遗传学机制提供了宝贵的资源。
图1. 青少年时期外化行为（externalizing）（A）和内化行为(internalizing)（B）的变化趋势
研究团队通过混合线性模型对506名青少年在14和19岁的行为问题进行全甲基化关联分析，并发现IQSEC1基因（既往研究发现其与智力发育及注意力缺陷多动障碍ADHD相关）上cg01460382位点的甲基化水平在14岁和19岁都与青少年的外化行为问题显著相关（p=1.26e-8）（图2），并且此关联在823名14岁青少年的独立样本中得到了验证。后续分析显示，与外化行为相关的DNA甲基化位点（top1000位点）所对应的主要基因集中于ADHD和免疫功能（比如TNF 、IFN-γ）相关的分子信号通路上。而内化行为的相关DNA甲基化分析没有发现显著的表观遗传位点。
图2. 混合模型中14和19岁的外显性行为与全甲基化关联分析结果
研究团队采用十倍交叉验证方法（10-fold cross validation）生成非过拟合的甲基化多位点风险评分，发现外化行为相关的甲基化风险在青春期后期（19岁）也与內化行为问题显著关联（p =3.14e-5），这为外化行为和内化行为问题在青春后期所呈现出的高度共病现象提供了可能的生物学机制。进一步与脑结构的关联分析发现，大脑框额叶和扣带皮质的灰质体积部分中介了甲基化多位点风险评分（eMRS）与外化行为的关联作用（23.2% mediation; indirect effect 0.026, p=0.009）（图3）。
图3.灰质体积与外化行为（A）和甲基化多位点风险评分（B）相关联的大脑区域及相关中介分析（C）。GMV19：19岁脑结构体积；EB19：19岁的外化行为评分；eMRS19：19岁时外化行为相关的甲基化多位点风险评分（top 500位点）
最后，纵向中介关联分析提示，早期负性不良事件（14岁之前）与青春期外化行为相关的DNA甲基化改变（cg01460382及eMRS）的显著关联更可能是行为问题发生后的结果（EB显著中介负性生活事件与甲基化的纵向关联，figure 4A&B），而不是导致行为问题的机制（甲基化在负性生活事件与EB的纵向关联中介作用不显著, Figure 4C&D）。研究结果提示早期不良经历对于青少年精神行为问题有着长期影响，而外周血中特定DNA靶点的甲基化水平可作为精神健康问题的潜在干预靶点及预测标志物。
图4. 负性生活事件、DNA甲基化水平和行为问题的中介关联分析。NLE14：14岁之前早期不良生活事件发生频次；EB：外化行为评分。
北京大学中国药物依赖性研究所的孙艳副研究员及复旦大学计算神经科学与类脑智能教育部重点实验室贾天野青年研究员为本文的共同第一作者，英国伦敦国王学院精神病学、心理学与神经科学研究院的Sylvane Desrivieres教授及复旦大学计算神经科学与类脑智能教育部重点实验室Gunter Schumann教授为本文的共同通讯作者。
