▲ 图. 全生命历程体重与痴呆风险的关联及可能机制
近日，复旦大学计算神经科学与类脑智能教育部重点实验室程炜青年研究员团队与复旦大学附属华山医院神经内科郁金泰教授临床研究团队，开展多学科联合攻关，揭示了全生命历程肥胖（包括出生体重、童年体型、成年BMI、体脂率等）与新发痴呆风险的关系。
这项32万余人的大规模纵向队列研究发现，过低的出生体重、童年与成年较胖的体型将显著增加痴呆风险。BMI与痴呆风险呈现显著的U型关系，过胖或过瘦均增加痴呆风险，最佳的成年BMI为男性29.2kg/m2，女性28.5kg/m2。研究团队进一步揭示了其中的潜在机制为肥胖可能通过影响代谢、炎症和大脑结构增加痴呆的发病风险。此项研究成果于2022年5月10发表于Nature 子刊《Molecular Psychiatry（分子精神病学）》杂志。
据研究团队介绍，此前许多研究表明，肥胖与十多种癌症的发病风险增加相关，并且肥胖的人更易患代谢性疾病和心脑血管疾病。同时，中老年肥胖也被认为是痴呆的风险因素，但是，之前并没有大规模的队列研究系统地探讨全生命历程肥胖（包括出生体重、童年体型、成年BMI、体脂率等）和痴呆发生风险的关系。因此，研究团队利用英国生物样本库队列，纳入了322336名50岁至73岁的非痴呆人群，平均随访时间为8.74年，期间有5038位参与者被诊断为新发痴呆。参与者报告了出生体重与童年体型，并在基线（2006-2010）测量了肥胖相关指标。
研究发现：
1）相比于正常出生体重，极低出生体重（<1.0kg）的痴呆发生风险增加1.18倍；2）相比于平均童年体型，更胖的童年体型的痴呆风险增加18%；3）成年BMI与痴呆风险呈U型关系，当BMI低于推荐值时，每增加1kg/m2（相当于平均身高173cm的人增重3kg），痴呆风险降低6%（男性）和5%（女性），BMI高于推荐值时，每增加1kg/m2，痴呆风险增加3%（男性）和2%（女性）；4）利用中介分析发现，成年肥胖介导17.4%的童年肥胖对痴呆风险的影响。
▲ 图1：A. 全生命周期肥胖与痴呆风险关系显著，其中成年BMI和痴呆风险之间呈现“U型”关系；B. 儿童期较胖体型对痴呆风险的影响部分由成年期肥胖介导
此外，肥胖会影响机体代谢过程，且被认为是一种伴随着免疫细胞浸润的炎症状态，同时与白质高信号、颞叶萎缩等脑结构改变相关。因此，为了进一步研究这些联系是否与肥胖导致痴呆有关，研究团队利用参与者的生物样本与脑影像数据，从代谢、炎症与脑结构三大角度着手，对肥胖影响痴呆发生的可能机制进行了研究。
首先，BMI与3-羟基丁酸、丙酮和柠檬酸这三者的血浆浓度呈U型相关，而这三者与更高的痴呆风险相关；BMI与多不饱和脂肪酸的血浆浓度呈倒U型相关，而其与更低的痴呆风险相关，中介分析也证实这四种代谢物介导了BMI和痴呆的关系。其次，BMI还与血浆中中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞和白细胞这四种免疫细胞的血浆浓度或计数呈U型相关，而这四种免疫细胞同样影响痴呆风险。最后，研究团队全面探讨了肥胖与大脑结构的关系，发现BMI与皮质厚度与灰质体积亦呈显著的U型关系，诸多肥胖指标皆与双侧大脑颞中叶、前额叶、海马和杏仁核等痴呆相关脑区有着紧密的联系。
▲ 图2：A. 成年BMI影响脑结构，与皮质厚度、灰质体积呈“U型”关系；B. 诸多肥胖指标与痴呆相关脑区存在显著关联
这项成果首次系统研究了全生命历程肥胖与痴呆的关系，并从代谢、炎症、脑结构三个方面探讨了潜在的机制，为预防痴呆提供了更加具体的生活实践指导。研究团队倡导，控制体重应当从小做起，同时保持适当的体重，可以降低成年后痴呆等诸多慢病风险。
实验室程炜青年研究员与复旦大学附属华山医院神经内科郁金泰教授为该文的通讯作者，复旦大学附属华山医院邓悦婷为第一作者。该研究得到了国家自然科学基金委、国家重点研发计划、上海市重大专项等的经费支持。
科研团队简介
郁金泰，教授、主任医师、博士生导师
· 复旦大学附属华山医院神经内科认知障碍亚专科带头人
· 入选国家级青年人才，主持多项国家自然科学基金面上和重大计划项目，牵头制定了阿尔茨海默病循证预防的国际指南，
在Lancet Neurology、Alzheimers Dement等本专业顶级期刊发表多篇学术论文。
程炜，青年研究员、博士生导师
· 研究领域为发展神经影像大数据统计分析方法及其在神经精神疾病中的应用研究。
入选国家级青年人才、上海市启明星等人才计划，主持国自然面上基金、上海自然科学基金等项目。
· 以通讯作者或第一作者在相关领域的权威期刊发表论文40余篇，包括脑疾病领域旗舰期刊JAMA Psychiatry、
Molecular Psychiatry (三篇)、Brain (三篇)以及综合性期刊Nature Communications、Nature Aging等。
原文链接：
Deng, YT., Li, YZ., Huang, SY. et al. Association of life course adiposity with risk of incident dementia: a prospective cohort study of 322,336 participants. Mol Psychiatry (2022).
https://doi.org/10.1038/s41380-022-01604-9
