自闭症谱系障碍（简称自闭症）是一种早期起病的、严重的神经发育障碍性疾病，常导致终生残疾。患者通常在3岁前起病，症状持续终生。
目前，自闭症以对症的行为干预为主，尚无针对其核心症状的药物干预方案。然而在许多国家，由于行为干预的可获得性极低，自闭症干预面临重大障碍；即使在欧洲等发达国家，也有大约20%患儿在确诊一年之后方能获得康复资源。
鉴于自闭症正影响着全球约1.0％人口，同时仅美国每年用于自闭症的支出就超过2000亿美元，因此亟需研发有效的、易获得的药物来改善自闭症患者的核心症状，特别是神经元处高可塑状态的小年龄自闭症患儿适用的药物。
为解决上述问题，上海交通大学医学院附属新华医院李斐教授领衔的团队，与复旦大学计算神经科学与类脑智能教育部重点实验室冯建峰教授、罗强副研究员团队、英国剑桥大学Barbara J Sahakian教授团队等合作，在Science Bulletin杂志上在线发表了题为Improved symptoms following bumetanide treatment in children aged 3 to 6 years with autism spectrum disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial的研究，基于高循证的随机双盲安慰剂平行对照试验（RCT）实验设计，开展了一项研究者发起的注册临床研究（注册号：NCT03156153），该研究揭示一种价格便宜、药性温和、副作用小、儿科广泛使用的利尿剂布美他尼口服片剂，可有效干预小年龄自闭症患儿，提示布美他尼有望成为低龄自闭症适用的新型干预药物。
布美他尼，一种在儿科临床广泛使用的利尿剂，在前期动物实验和欧洲小样本临床试验中被验证，老药新用，具有改善自闭症患者的社交沟通等核心症状的可能性。布美他尼应用于自闭症患者，基于如下假设：布美他尼作为钠-钾-氯（Na-K-Cl）共转运体（NKCC1）的拮抗剂，可以调节中枢神经系统的氯离子稳态，从而恢复自闭症相关的脑功能。
然而，考虑到既往临床试验的一些方法学上的局限性，例如样本量小、年龄跨度大和缺乏安慰剂对照，布美他尼对小年龄自闭症患者的安全性和有效性尚不明确。此外，需要特别指出的是，布美他尼本身的利尿作用也会对RCT研究的盲法设计构成重大挑战。通过对患者的照养者进行干预前教育，联合膳食补充方案，该研究设计最大程度降低了布美他尼利尿作用（如利尿、低血钾症）对盲法的影响。
研究显示为期3月的布美他尼干预可安全有效改善3-6岁自闭症患儿社交沟通和感知觉障碍等核心症状，为低龄重度自闭症患儿进行药物治疗带来希望。该研究是目前国际上单站点最大样本量的临床试验，其中71%为重度自闭症患儿、且无法获得康复资源。
此外，本研究使用了一种新型神经影像技术，即磁共振波谱（MRS）技术，无创监测自闭症儿童服药前后大脑神经递质的浓度改变。基于严格的测试流程和自身对照设计方案，该研究发现布美他尼改变岛叶皮层中GABA浓度，且GABA浓度变化与布美他尼对症状的治疗效果有关。这些发现为基于动物研究提出的假设机制提供了影像学证据：布美他尼通过调节氯离子稳态来恢复GABA功能。上述研究发现与该课题组在前期进行的一项开盲RCT研究结果相互印证（ChiCTR-OPC-16008336，Translational Psychiatry 2020），提示布美他尼可能可以帮助自闭症患儿，特别是GABA功能受损的自闭症患儿。
然而，自闭症可能存在病因异质性，目前RCT报道中的不同自闭症患者对布美他尼治疗效果存在差别，也可能就是病因异质性的一种体现。因此，有必要进行后续深入研究，一方面基于大样本和多中心研究进一步明确布美他尼的临床意义，另一方面考虑自闭症病因、病理机制等，找寻适用布美他尼的生物标志物，进而明确布美他尼的最佳适用人群。
综上，自闭症儿童面临康复资源分布不均衡问题，该研究老药新用，为自闭症儿童，特别是暂时无法获得康复资源的患儿，提供了新型干预方案可能性。该研究得到了上海市脑与类脑智能基础转化应用研究市级重大专项等项目的支持。
- 专家点评 -
— — Anthony G.Phillips 教授
加拿大皇家院士和加拿大皇家健康学院院士，英属哥伦比亚大学，精神病学系
旧酒装新瓶：布美他尼老药新用，成功用于治疗自闭症谱系障碍
目前精神类疾病的药物研发面临前所未有的需求；而新药研发方面，虽然脑功能和相关疾病研究取得重大进展，但精神类疾病的药物研发却困难重重【1,2】。究其原因，可能有以下几点：1）中枢神经系统（CNS）的复杂性，2）缺乏跨学科的研究合作，3）药物研发成本与日俱增，以及4）相较其他药物研发，CNS药物临床转化失败的风险更高【3-6】。自闭症谱系障碍（ASD）是一种早期起病的、严重的神经发育障碍性疾病，常导致终生残疾，而目前尚缺乏药物来改善ASD患者的核心症状。
从申请新药临床试验（IND）到获得食品药品管理局（FDA）或其他药物批准机构的最终批准，一般耗时可长达12年。最新的药物研发趋势是将已被证明临床安全的老药用于新的适应症。现在，我们可以在“老药新用”的成功案例名单中加上布美他尼。作为一个已被FDA批准的强效利尿剂，被证明具有特异性治疗ASD的功效，而李斐教授团队及其合作者在近日Science Bulletin 【7】的研究成果就是最好的证据。该工作令人印象深刻，与早期研究一起，也提供了一个很好的证明：“老药新用”的研发路径，可更迅速地为各种复杂疾病提供安全有效的解决方案。
尽管将已获批药物用于新的临床适应症，较为安全、副作用也较小，但仍需密切注意可能的不良反应，尤其针对儿童和青少年人群用药更需谨慎。为此，Dai等人精心设计了新的随机、双盲、安慰剂对照试验且执行得当。本研究谨慎选择了低年龄（3-6岁）自闭症患儿（N = 120），对比发现布美他尼治疗组与安慰剂对照组儿童的自闭症评分量表（CARS）总分之间存在显著差异，且效应量中-大 (ηp2 = 0.15)；未出现明显的临床副作用。本研究的第二个巧妙设计是加入磁共振波谱（MRS）以测量脑区GABA和N-乙酰天门冬氨酸（NAA）等浓度，并计算治疗前后GABA / NAA比值。结果显示布美他尼治疗降低岛叶皮层 GABA，而对谷氨酸浓度没有明显影响。
特别值得关注的是，布美他尼治疗组患者岛叶皮层GABA降低程度与CARS总分降低幅度正相关。虽然该研究仅能证明相关性，但也提示：布美他尼对自闭症的正向治疗作用，可能部分通过调节特定脑区的GABA功能。该推测可能为进一步的临床前神经药理学研究提供线索，亦符合日益兴起的“反向转化”理念【6】，即通过独立的临床观察，为后期其他自闭症相关药物的临床前研究提供基础，利于明确药物作用机制以及特定脑疾病的神经病理基础。
目前ASD以对症的康复干预为主，由于康复资源严重匮乏，尤其在中国和其他地区，致使大量确诊ASD儿童无法及时获得康复干预机会，布美他尼的发现有望弥补上述不足。
