精神分裂症是一种较为严重的高致残性精神障碍，全球约有超过2100万人患有精神分裂症，人群终生患病率约为1%。精神分裂症具有很强的个体异质性，在临床症状及药物反应上个体化差异大，难以判别，成为影响临床精准诊疗的关键。随着脑成像技术的快速发展，通过神经影像对精神分裂症患者个体异质性进行判别和分型成为临床研究的新路径。
近日，复旦大学计算神经科学与类脑智能教育部重点实验室张捷研究员联合哈佛大学医学院、上海精神卫生中心和郑州大学第一附属医院等研究人员组成国际合作团队，发展了一种基于个体水平统计量的结构共变网络分析方法，揭示了精神分裂症病人个体化灰质共变网络中存在着异质性。基于这种异质性，可将病人稳定地分为2个与焦虑和抑郁症状有关的亚型。
相关研究成果以《解析精神分裂症的异质性：个体化结构共变网络分析》（ "Resolving heterogeneity in schizophrenia through a novel systems approach to brain structure: individualized structural covariance network analysis"）为题发表在Nature 子刊《分子精神病学》（Molecular Psychiatry）。该研究为精神分裂症的精准诊断提供了新的视角，并可能推动相关方法成为未来精神医学领域临床诊断的有效工具。
大脑结构共变网络是由脑区间结构特征（如灰质体积）的相关性所构建的网络，刻画了不同脑区结构特性的高阶共变，能够反应跨脑区的遗传发育和同步成熟程度，对于理解精神分裂症的发病机制至关重要。然而现有的结构共变网络大多是针对群体构建，仅反应群体的平均结构共变，无法体现个体化差异。
图1：构建个体化灰质共变网络的统计方法流程图
针对这一难题，研究团队提出了一种基于个体水平统计量的个体化结构共变网络构建方法-网络模板扰动方法（Network Template Perturbation ）：首先利用全部健康被试构建一个群体水平的灰质共变网络，即参考网络。再将每个病人加入健康群体，构建新的群体的灰质共变网络，即扰动网络。通过参考网络和扰动网络的差异来刻画个体患者的灰质共变相对于正常群体的偏离，如图1所示。这个差异网络中的每个单个连接服从“火山分布”，其尾部与正态分布相似，基于此分布我们可以计算出每个病人个体化差异网络中的连接对应的Z统计量以及显著性。
该研究团队将此方法用于包括复旦大学张江国际脑库（ZIB）在内的5个中心7个不同精神分裂症数据集，共1287人。这些数据跨越了疾病的不同阶段，包括320个首发未服药病人，294个慢性病人，99个临床高危个体以及565个配对的正常被试。
图2. 首发病人被分为两个亚型
A.用于分型的结构共变连接在两组亚型中的Z-score。
B.两个亚型的病人中显著差异的结构共变网络连接。
C.存在显著差异的结构共变连接可分为两组，在两个亚型的病人中变化方向相反。
通过构造个体化的灰质共变网络，发现精神分裂患者在结构共变网络上存在很高的异质性。
第一，首发病人在结构共变网络上与正常人的整体偏离程度与病人幻听症状严重程度正相关。基于病人个体化网络与健康人差异显著的连接，首发患者可被聚类为两个亚型，这两个亚型主要在双侧海马与双侧豆状核/苍白球的结构共变存在差异（图2），并且在抑郁和焦虑的症状上也存在显著差异，其中双侧海马与双侧豆状核/苍白球的结构共变比正常人低的病人亚型的焦虑和抑郁症状较严重，而结构共变比正常人高的病人亚型的焦虑和抑郁症状较轻。该分型结果在2个独立的首发分裂症数据中得到验证。
第二，利用首发病人识别出的与健康人差异显著的灰质共变连接，发现慢性病人（3个独立数据集）和高危人群中也可以得到同样的两个亚型的分类结果， 两组亚型存在与首发分裂症病人类似的结构共变网络差异（图3）和抑郁焦虑症状差异。
图3：2个亚型的病人在结构共变网络上的差异高度一致（在所有6个分裂症病人的数据集）
第三，为进一步验证结果的可靠性，研究团队还利用自行开发的Brain annotation toolbox（BAT）对两个亚型间存在显著差异的结构共变网络进行了功能分析，发现这些结构网络同样与抑郁和焦虑行为有关。进一步利用基因数据探究了海马与豆状核共变连接的基因基础，发现了与抑郁行为有关的海马神经可塑性以及感知门控相关基因。
该项研究通过发展个体化水平的统计指标，构建了个体水平结构共变网络。相比传统的群体水平的统计方法，个体水平的统计指标可以更精确地刻画精神分裂症患者个体差异，进而识别出精神分裂症的亚型。临床上，高抑郁症状往往会导致精神分裂患者的自杀行为，但在传统精神分裂症患者治疗中抗抑郁治疗常被忽略，此研究中精神分裂中高抑郁亚型的稳定存在，提示了抗抑郁治疗在精神分裂中重要性。
该研究提出的基于脑影像的分型手段可辅助诊断，提示医生进行不同的抗抑郁治疗，从而降低精神分裂症患者的自杀率。个体化结构共变网络还可与临床症状打分和基因突变进行关联分析，从而帮助理解大脑结构的高阶共变关系的遗传机制和功能意义。
下一步，研究团队还将利用该方法应用于各种大脑结构指标以及不同精神疾病研究，揭示各种精神疾病结构网络存在的异质性，从而为精神疾病的精确诊断与治疗提供新的思路。
美国麻省总医院/哈佛医学院的刘曌雯博士/加拿大西安大略大学的Lena Palaniyappan教授是该论文的共同第一作者，复旦大学计算神经科学与类脑智能教育部重点实验室的张捷研究员/郑州大学第一附属医院程敬亮教授等为论文的共同通讯作者。
该工作得到了上海市“脑与类脑智能基础转化应用研究”市级科技重大专项、国家自然科学基金委和计算神经科学与类脑智能教育部重点实验室等支持。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41380-021-01229-4
